En la primavera de 2008 la Agencia Europea del Medicamento aprobó el primer anticoagulante oral directo (ACOD), dabigatrán (Pradaxa®), que en España se lanzó en noviembre de ese año. Su primera indicación fue la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa tras la cirugía total de reemplazo de cadera y rodilla. Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina, una enzima clave en la formación de coágulos.
En el intervalo de tiempo comprendido entre la aprobación y el lanzamiento de dabigatrán, otro nuevo anticoagulante oral, rivaroxabán (Xarelto®), recibió la luz verde en la Unión Europea. A diferencia del anterior, rivaroxabán es un inhibidor del factor X activado (FXa). En 2011 llegó el tercer ACOD, apixabán (Eliquis®), otro inhibidor del FXa, lo mismo que edoxabán (Lixiana®), que sería autorizado en 2015.
Tras aquella primera indicación, al cabo del tiempo se aprobaron otras, como la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular o el tratamiento y la prevención de recurrencias de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar.
Inconvenientes de los fármacos tradicionales
Los ACOD, por entonces llamados todavía «nuevos anticoagulantes orales o NACO», venían a cubrir un vacío y a solucionar algunos inconvenientes de los antagonistas de la vitamina K (AVK). Tal como explica José María Lobos Bejarano, médico de familia y coordinador del Grupo de Trabajo de Enfermedades Cardiovasculares de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria (semFYC), así como del Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular (CEIPC), los AVK tienen un mecanismo de acción muy complejo y no son realmente anticoagulantes directos: «Cuando un paciente toma acenocumarol o warfarina, el efecto anticoagulante no tiene lugar hasta varios días después, porque actúan inhibiendo la síntesis hepática de la vitamina K. Por lo tanto, sus particularidades farmacocinéticas y farmacodinámicas hacen que no sean fármacos sencillos de utilizar, porque tienen un rango terapéutico muy estrecho. Los pacientes deben estar en un nivel de anticoagulación bastante fijo, generalmente con un INR (cociente internacional normalizado) de entre 2 y 3, o entre 2,5 y 3,5 para determinados pacientes valvulares. Esa estrecha ventana terapéutica no se consigue fácilmente y puede decirse que cada paciente necesita una dosis. Incluso con la misma edad y el mismo peso, un paciente requerirá 14 mg a la semana y otro 7. Cada uno está expuesto a una variabilidad que exige su monitorización cada mes o cada 40 días en la consulta, donde realizamos un test para conocer el rango de anticoagulación del paciente y corregirlo si es necesario».
Las dificultades de manejo han dado lugar a diferentes problemas. Según el informe de posicionamiento terapéutico (IPT) sobre el uso de ACOD en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, publicado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en noviembre de 2016, «el uso de AVK requiere monitorización del tiempo de protrombina, habitualmente expresado como cociente internacional normalizado (INR). Este y otros factores, tales como el riesgo potencial elevado (a veces sobrepercibido) de interacciones y hemorragias graves, han llevado tradicionalmente a la infrautilización de los AVK en pacientes con fibrilación auricular, si bien el número de pacientes tratados ha ido creciendo considerablemente con el tiempo».
La AEMPS subraya que la fibrilación auricular, el tipo de arritmia cardiaca más frecuente, afecta al 1-2% de la población y su prevalencia aumenta con la edad: se estima que la presenta el 8,5% de la población española mayor de 60 años. Además, se sabe que los pacientes con fibrilación auricular se enfrentan a un riesgo de ictus y de embolia sistémica cinco veces superior a las personas sin esta arritmia. Según la AEMPS, uno de cada cinco ictus isquémicos está asociado a fibrilación auricular.
Todos estos datos ponen de manifiesto que el buen control de la anticoagulación es clave para los 800.000 pacientes que reciben este tratamiento en nuestro país.
Sin embargo, datos ofrecidos por la Federación Española de Asociaciones de Anticoagulados (FEASAN) revelan que cuatro de cada diez pacientes anticoagulados con fibrilación auricular no valvular no logran un buen control.
Ventajas de los anticoagulantes orales directos
Los ACOD pueden ayudar a mejorar esa situación. En la entrevista adjunta, el Dr. Lobos Bejarano menciona entre sus ventajas que su efecto es mucho más predecible, lo que permite utilizar una dosis fija sin necesidad de monitorizar el nivel de anticoagulación y sin tener que cambiar la dosificación, excepto en circunstancias muy excepcionales.
Los cuatro nuevos fármacos antes citados están indicados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo, como insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos. Aunque tienen perfiles algo distintos, el Dr. Lobos Bejarano considera que las diferencias entre estos fármacos no son demasiado importantes. Dabigatrán sí presenta algunas particularidades: por un lado, su mecanismo de acción, ya que es un inhibidor de la trombina, mientras que los otros tres son inhibidores del FXa, y por otro lado, al haber sido el primero, tiene la ventaja de que ya existe un antídoto o agente reversor. «Por ejemplo –explica–, en un paciente que sangra con dabigatrán y necesita una cirugía urgente, el efecto anticoagulante puede neutralizarse en cuestión de minutos como si no estuviera tomando nada. Esto no se ha conseguido con ningún otro fármaco, con la excepción de las heparinas intravenosas. Esperamos que en un plazo de 2 o 3 años los otros ACOD tengan también un agente reversor.» Además, tal como subraya el IPT de la AEMPS, antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán es necesario evaluar la función renal en todos los pacientes, a fin de excluir a aquellos con insuficiencia renal grave; en determinados casos, la función renal deberá controlarse también durante el tratamiento.
Para este especialista, los ACOD deben utilizarse en los pacientes que necesitan anticoagulación y no están bien controlados con los AVK; «es decir, pacientes con un INR fuera de rango, que representan alrededor del 40% del total». «También son la alternativa cuando existe alergia o intolerancia a los AVK y, sobre todo, en aquellos pacientes que son malos candidatos para la monitorización. Puede ocurrir con personas muy mayores, con dificultad de acceso al centro de salud, con pacientes que presentan algún grado de deterioro cognitivo, etc. Podríamos poner muchos ejemplos de pacientes en los que el médico prevé que no va a alcanzarse un buen control o en los que la monitorización va a ser prácticamente imposible. Lo mismo puede suceder con pacientes jóvenes con una vida muy activa, que viajan con frecuencia y en los que monitorizar el INR es complicado.»
En cuanto a la efectividad de los ACOD respecto a la de los AVK, el Dr. Lobos Bejarano señala que «depende de qué anticoagulante, de qué paciente y de qué dosis se utilice. En un paciente con un riesgo embólico muy elevado por haber tenido ya un ictus isquémico relacionado con fibrilación auricular, debemos prevenir al máximo utilizando el fármaco más eficaz en la dosis más alta probada en los ensayos clínicos. Un nuevo anticoagulante oral en la dosis más elevada es superior a la warfarina bien controlada. Sin embargo, si utilizamos ese mismo fármaco en una dosis más prudente su efectividad es la misma que la de la warfarina».
«Tenemos cuatro nuevos anticoagulantes orales, cuatro ensayos clínicos diferentes y multitud de datos del mundo real con cientos de miles de pacientes que indican que estos fármacos son superiores, pero en determinados contextos. En pacientes de muy alto riesgo o en aquellos que han experimentado una hemorragia intracraneal, la diferencia es absoluta, porque este tipo de hemorragia, que es la complicación más devastadora para una persona anticoagulada, mortal en casi la mitad de casos, con los ACOD ocurre cuatro veces menos que con los AVK. Por lo tanto, los nuevos fármacos son más eficaces y mucho más seguros en estos pacientes. En resumen, puede afirmarse que los ACOD son al menos tan eficaces como el tratamiento convencional de warfarina bien controlada, y en algunos casos son superiores a ésta.»
En cuanto a su seguridad, destaca el hecho de que los anticoagulantes orales directos disminuyen globalmente un 50% el riesgo de hemorragia intracraneal. «Individualmente, la reducción del riesgo de esta temida complicación puede ser del 25% respecto a los AVK. En los estudios del mundo real se ha observado, al igual que en los ensayos clínicos, que los ACOD reducen no sólo la hemorragia intracraneal sino también las hemorragias que ponen en riesgo la vida, las más graves. Y esto no parece deberse a que la adherencia sea mejor con estos medicamentos, puesto que en los ensayos se han comparado siempre frente a warfarina bien controlada.»
Anticoagulantes orales directos en atención primaria
Por otro lado, siguen existiendo diferencias entre comunidades autónomas respecto a la posibilidad de que los médicos de atención primaria puedan prescribir los ACOD. «La disparidad era mayor cuando apareció este grupo de fármacos –afirma el Dr. Lobos Bejarano–. De todos modos, en estos momentos todavía hay varias comunidades autónomas en las que el médico de familia no puede prescribirlos, sino que debe hacerlo un especialista (cardiólogo, neurólogo, hematólogo), para tener el visado de inspección. La cifra al principio era mayor que ahora, por lo que cabe pensar que, a medida que se vaya ganando experiencia con su uso, y dado que los médicos de familia tienen el mismo nivel de cualificación en todas las comunidades, dentro de un tiempo podrán prescribirlos en toda España.»
En cualquier caso, el mensaje que el Dr. Lobos Bejarano envía a sus colegas de atención primaria, independientemente de sus posibilidades para recetar los nuevos anticoagulantes, es claro: «Debemos estar abiertos al uso de estos nuevos fármacos y debemos ser los médicos de familia quienes modifiquemos el tratamiento en aquellos pacientes que lo necesiten», ya sea prescribiéndolos directamente o derivándolos a los especialistas que los puedan prescribir.
Papel de los anticoagulantes orales de acción directa
Leopoldo Pérez de Isla
Servicio de Cardiología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
En la práctica clínica, la arritmia sostenida más frecuente es la fibrilación auricular, que puede acompañarse de diferentes eventos cardiovasculares e incluso llegar a provocar la muerte. Una de las situaciones que más preocupan en un paciente con este tipo de arritmia es la aparición de ictus, sobre todo si tenemos en cuenta que los ictus asociados a la fibrilación auricular producen más discapacidad y muerte que los asociados a otras situaciones clínicas.
Un gran porcentaje de pacientes con fibrilación auricular requieren tratamiento con anticoagulantes orales de forma crónica. Durante décadas, para esta indicación tan sólo disponíamos de los fármacos antagonistas de la vitamina K (acenocumarol y warfarina, principalmente). Pero su dificultad de manejo a la hora de conseguir unos niveles de anticoagulación adecuados motivó su infrautilización. Desde hace no muchos años disponemos en la práctica clínica de los denominados anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), que han superado muchas de las limitaciones de los antagonistas de la vitamina K. Estos nuevos fármacos han supuesto una auténtica revolución, ya que proporcionan un mejor pronóstico a muchos pacientes con fibrilación auricular.
Los nuevos anticoagulantes orales: quién, cuándo y cómo
En la actualidad disponemos en nuestro país de cuatro ACOD: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán. Considerándolos como un grupo terapéutico, han demostrado ser al menos igual de eficaces que los antagonistas de la vitamina K para la prevención del ictus y la embolia sistémica, pero con dos grandes ventajas:
- Son significativamente más seguros, sobre todo porque reducen la probabilidad de aparición de eventos hemorrágicos, especialmente de los más graves.
- No requieren, a diferencia de los antagonistas de la vitamina K, una monitorización repetida de los niveles de anticoagulación, ya que su efecto anticoagulante es muy estable e independiente de factores como las características de la dieta del paciente o la administración concomitante de otros fármacos.
Debido a que no existen estudios que comparen directamente los ACOD entre sí, no se sabe con certeza si alguno es superior a los demás o si es preferible usar uno u otro en diferentes escenarios clínicos.
Las últimas guías de fibrilación auricular de la Sociedad Europea de Cardiología sitúan los nuevos ACOD como los fármacos indicados en primera línea para la anticoagulación oral crónica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, entendiendo como tal aquella que aparece en un paciente sin estenosis mitral reumática moderada o severa y no portador de una prótesis valvular cardiaca mecánica. En caso de no estar disponibles estos fármacos, podrá recurrirse al empleo de fármacos antagonistas de la vitamina K.
Los ACOD están especialmente indicados en los pacientes que no son capaces de seguir un control analítico adecuado de los fármacos antagonistas de la vitamina K, los pacientes con alto riesgo hemorrágico, los de elevado riesgo trombótico o los que presentan un deficiente control de la anticoagulación.
En España, el empleo de los ACOD está regulado por el informe de posicionamiento terapéutico del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, publicado el 21 de noviembre de 2016. En este documento se señalan las situaciones en las que los ACOD pueden ser considerados como una opción terapéutica en pacientes con fibrilación auricular no valvular en el Sistema Nacional de Salud (tabla 1).
Lecturas recomendadas
Últimas guías de fibrilación auricular de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), muy recientemente publicadas. Ofrecen una actualización y revisión exhaustiva de la fibrilación auricular y, en concreto, del manejo farmacológico, en el que destaca el importante papel de los ACOD. Artículo de un grupo de trabajo de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) en el que se comentan las ventajas y limitaciones de las guías de la ESC y se intenta situar todos los aspectos en el contexto de la realidad de nuestro país.
Artículo de un grupo de trabajo de la Sociedad Española de Cardiología (SEC) en el que se comentan las ventajas y limitaciones de las guías de la ESC y se intenta situar todos los aspectos en el contexto de la realidad de nuestro país.
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