Terapia celular en las enfermedades autoinmunes

  • El tratamiento de las enfermedades autoinmunes ha evolucionado espectacularmente en los últimos años; sin embargo, estamos lejos de poder considerar que disponemos de tratamientos curativos.
  • El manejo se basa en fármacos inmunosupresores, sintomáticos o sustitutivos (insulina, hormona tiroidea, lágrimas artificiales, etc.).
  • Aunque constituyen opciones de futuro, existen en la actualidad varias líneas de investigación que podrían llevar a la supresión de la actividad autoinmune, y que resultan apasionantes.

Para la mayoría de las enfermedades autoinmunes aún no se han definido los autoantígenos. Tal es el caso, por ejemplo, de la predilección por la articulación en la artritis reumatoide, el cerebro en la esclerosis múltiple, o el páncreas en la diabetes mellitus; sin embargo, sí estamos en situación de conocer la patogenia de la mayoría de estas enfermedades.

El manejo de estas patologías ha supuesto el tratamiento de los órganos terminales, como el reemplazo con insulina en la diabetes mellitus o el control del dolor en la artritis reumatoide. A principios del siglo XXI asistimos a la revolución de los productos biológicos con potentes terapias dirigidas, que neutralizan las citoquinas proinflamatorias clave o interfieren con los linfocitos en sí. Más recientemente, los potentes inhibidores de las vías de señalización proporcionan un medio adicional para modular la actividad inmunitaria. No obstante, la mayoría de los pacientes requieren terapia de mantenimiento a largo plazo para controlar la enfermedad, que no siempre resulta satisfactoria, por lo que sólo podemos esperar que un 30-50% de los pacientes con artritis reumatoide lleven una vida normal, aunque indudablemente ello supone un avance extraordinario respecto a la situación de hace 30 años.

Actualmente se están desarrollando líneas de investigación que pueden llevar a la restauración del sistema inmune con supresión de la actividad de las enfermedades autoinmunes, lo que implicaría la posibilidad de un tratamiento curativo. Así, los autores del trabajo que se comenta refieren que el próximo paso en la curación de estas enfermedades se basará en la terapia celular, sustituyendo a las células responsables de la enfermedad. Existen 3 líneas de investigación:

  • Células mesenquimales del estroma. Células progenitoras, con capacidad de diferenciación multipotente y adherencia a tejidos mesenquimales. Pueden modular las células inmunes innatas y adaptativas. Sus funciones inmunomoduladoras incluyen su capacidad para inhibir la proliferación de células T y promover la diferenciación en T reguladoras, inhibir la diferenciación de linfocitos B por linfocitos T CD4+, e inhibir directamente la proliferación, diferenciación y quimiotaxis de células B.
  • Células dendríticas tolerógenas (DCtol). Las células dendríticas son conocidas por sus funciones de presentación de antígenos, actuando como conexión entre la inmunidad innata y la adaptativa; sin embargo, también desempeñan funciones cruciales en la coordinación de los procesos de tolerancia central y periférica, de modo que las células dendríticas ausentes o deficientes se asocian con una mayor tendencia a desarrollar autoinmunidad. Las células dendríticas inmaduras generalmente se consideran tolerógenas, mientras que las maduras pueden ejercer funciones tolerogénicas o inmunogénicas según las señales recibidas durante la maduración del microentorno. Se pueden usar varios métodos para producir células dendríticas tolerógenas ex vivo, con capacidad limitada o nula para diferenciarse en células dendríticas inmunogénicas.
  • Células T reguladoras (Treg). Son un subgrupo de células T que inhiben las funciones de las células T efectoras, así como otras células efectoras inmunitarias, por lo que son esenciales para la tolerancia inmune. La disfunción de Treg se ha implicado en diversos trastornos, como la diabetes mellitus tipo [1 o 2 ¿?], la artritis reumatoide o el lupus sistémico. Estos hallazgos apoyan la posibilidad de que la expansión y la transfusión ex vivo de Treg autólogas o alogénicas podrían proporcionar una estrategia terapéutica eficaz para las reacciones inmunes no deseadas.

Algunos estudios preclínicos realizados en modelos animales con trastornos autoinmunes han demostrado efectos tolerogénicos potentes de estas células inmunomoduladoras, aunque algunos mecanismos aún no están claros. Los modelos animales no replican todos los mecanismos de la autoinmunidad humana, pero los resultados positivos obtenidos proporcionan la base científica para iniciar ensayos clínicos en las enfermedades con mayor afectación sistémica o del aparato locomotor. Los autores exponen alguno de los estudios realizados, que comentamos a continuación.

En la artritis reumatoide las células mesenquimales del estroma fueron bien toleradas y mostraron eficacia en los resultados clínicos cuando se combinaron con fármacos modificadores de la enfermedad (FAME). En un estudio, 40 pacientes con artritis reumatoide que no habían respondido, al menos, a 2 FAME biológicos recibieron infusiones intravenosas de células mesenquimales del estroma derivados de tejidos adiposos. Los efectos adversos fueron escasos (fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior) y los resultados clínicos, valorados mediante el índice DAS-28, mostraron una mejoría dependiente de la dosis.

La primera serie de casos de células mesenquimales del estroma en pacientes con lupus eritematoso generalizado se publicó en 2009. Cuatro pacientes refractarios a ciclofosfamida y corticoides fueron tratados con estas células, y después de 12-18 meses de seguimiento los autores comprobaron que todos presentaron una reducción de la actividad de la enfermedad. En el estudio multicéntrico más reciente, el 60% de los pacientes logró una respuesta clínica mayor o parcial, según la puntuación del BILAG; sin embargo, hubo una tasa de recaída del 12,5% a los 9 meses, que podría justificar la realización de infusiones repetidas.

Las células dendríticas tolerógenas se han empleado en 2 estudios en pacientes con artritis. Cabe resaltar que en uno de ellos se realizaron inyecciones subcutáneas en pacientes con artritis reumatoide, en los que se obtuvo una respuesta dependiente de la dosis, mayor en pacientes con antipéptidos citrulinados positivos, que también disminuyeron.

No se dispone de datos publicados respecto al uso de Treg en enfermedades reumatológicas en humanos.

Los autores comentan finalmente que los resultados obtenidos hasta la fecha en ensayos en humanos muestran que las terapias celulares son, al menos, seguras y factibles, y podrían suponer una alternativa para la inducción de tolerancia terapéutica.

Mosanya CH, Isaacs JD. Tolerising celular therapies: what is their promise for autoinmune deseases. Ann Rheum Dis. 2019; 78: 297-310. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6390030/

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