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La importancia del sexo en la leucemia linfática crónica: las ventajas de ser mujer

• La leucemia linfática crónica es la más frecuente, la más «occidental» y la más «masculina» de las leucemias.
• No obstante, las mujeres aventajan a los hombres en cuanto a la respuesta al tratamiento, a costa de más complicaciones por sus efectos secundarios, y a la supervivencia.
• Se desconocen las razones de este distinto comportamiento según el sexo.

En algunos textos de medicina de los años ochenta se indicaba que la leucemia linfática crónica era la más frecuente, la más «occidental» y la más «masculina» de las leucemias, queriendo con ello decir que era más frecuente entre los hombres que en las mujeres. Es evidente que en las últimas décadas se ha asistido a una explosión de conocimiento de los factores pronóstico de esta enfermedad (y de otras muchas enfermedades hematológicas), desde el estadio clínico hasta las alteraciones fenotípicas genéticas y moleculares de las células que la definen. Sin embargo, ¿se ha analizado qué importancia pueda tener el sexo de los pacientes con esta enfermedad? De hecho, ya en 1975, cuando se definieron los estadios clínicos, conocidos como los estadios de Rai, se observó que la supervivencia de la enfermedad era superior en las mujeres, pero sólo a través de estudios posteriores pudo determinarse que aunque la enfermedad era la más «masculina» de las leucemias, las mujeres ganaban la partida en términos de supervivencia global. Por tanto, no es de extrañar que un estudioso de la enfermedad de fama y prestigio internacional haya presentado recientemente sus observaciones sobre el significado clínico del sexo del paciente en este tipo de leucemia. A continuación comentaremos este trabajo.

Para ello, los autores analizaron 4 ensayos clínicos llevados a cabo en el Reino Unido entre 1975 y 2004, que incluyen un total de 1.821 pacientes diagnosticados de leucemia linfática crónica, sin tratamiento previo, pero que ya tenían indicación para ser tratados. Además de estos pacientes, en una fase ya más avanzada de su enfermedad, se analizaron también los datos de 1.299 pacientes en fase inicial, registrados en 3 estudios llevados a cabo entre 1978 y 1998. Como era de esperar, había más varones que mujeres en ambos grupos de pacientes, y era más frecuente observar edades superiores a los 70 años en las mujeres.

¿Qué sucedió con los datos de supervivencia? Pues que eran claramente superiores en el sexo femenino en ambos grupos, los que se encontraban en un estadio inicial y los que ya debían recibir algún tratamiento por su enfermedad. A los 10 años, la supervivencia global era del 27% en las mujeres y del 15% en los hombres, para cada uno de los estudios analizados. Pero no sólo eso; era más probable que la respuesta al tratamiento fuera mejor en las mujeres que en los hombres, entre un 8 y un 14% mejor, según los distintos estudios. Y aunque pueda suponerse que esto dependía de factores hormonales, lo cierto es que las diferencias se mantenían cuando se analizaban mujeres pre/posmenopáusicas. Sin embargo, la toxicidad ligada al tratamiento también era mayor en las mujeres que en los varones, por lo que era más probable que no recibieran plenas dosis del tratamiento programado. No obstante, como ya se ha comentado, la supervivencia global era más elevada en las mujeres que en los hombres.

Al analizar algunos de los factores pronóstico conocidos, pudo observarse que los datos de mejor pronóstico eran más frecuentes en los pacientes de sexo femenino. La ventaja del sexo femenino se mantuvo incluso cuando los pacientes presentaban algún factor biológico de mal pronóstico, como el estado mutacional del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Su mutación se relaciona con un mejor pronóstico. Pues bien, había más mutaciones de este gen en la mujeres que en los hombres; pero lo llamativo de los resultados es que cuando se comparaban las mujeres sin mutación con los varones también sin mutación, la ventaja continuaba siendo para el sexo femenino (supervivencia a los 10 años del 21% en las mujeres y del 10% en los hombres).

En definitiva, la leucemia linfática crónica sigue un curso más benigno en las mujeres, a pesar de una mayor toxicidad medicamentosa. No existe una explicación para estos hechos. Los autores plantean 3 hipótesis: la asociación con factores de mejor pronóstico, las diferencias farmacocinéticas y el efecto de los estrógenos. La primera hipótesis es evidente: hay más factores de buen pronóstico en las mujeres que en los hombres, pero continuamos sin saber por qué. Sin embargo, como ya se ha comentado, incluso sin estos factores favorables, la supervivencia es mejor en las mujeres. Las diferencias en farmacocinética podrían revelar que los tratamientos administrados permanecieran durante más tiempo en el organismo femenino que en el masculino, y esto explicaría una mayor toxicidad, pero también un mayor efecto terapéutico. Y en cuanto al efecto de los estrógenos, a pesar de no encontrar diferencias entre mujeres pre/posmenopáusicas, no puede descartarse que la influencia estrogénica del organismo femenino pueda ejercer algún efecto tardío sobre la respuesta inmunitaria frente a determinadas neoplasias. De hecho, en otras neoplasias se observa también una mejor evolución en las mujeres que en los varones. Y una observación reciente en cuanto a la entidad conocida como linfocitosis B monoclonal, que se considera precursora de esta leucemia: cuando se diagnostica, no hay preponderancia del sexo masculino sobre el femenino, pero la transformación a leucemia es más frecuente en los hombres que en las mujeres.

En cualquier caso, estos datos pueden plantear la necesidad de modificar los tratamientos actuales para este tipo de leucemia, adaptándolos no sólo al estadio clínico o a los factores pronóstico, sino también al sexo del paciente.

Catovsky D, Wade R, Else M. The clinical significance of patient sex in chronic lymphocytic leukemia. Hematologica. 2014 [Epub ahead of print March 21].

 

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