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Tratamiento no citostático de la leucemia linfática crónica

• El tratamiento de primera línea de la leucemia linfática crónica es citostático, y el de segunda línea es rituximab.
• El tratamiento de tercera línea va dirigido contra las proteínas responsables del desarrollo tumoral.
• Idelalisib, una molécula que inhibe la cinasa PI3Kδ, tiene una eficacia demostrada y un perfil de toxicidad aceptable para el tratamiento de la recaída de la leucemia linfática crónica.

El tratamiento estándar de la leucemia linfática crónica consiste en la administración oral de una combinación de dos o tres citostáticos. Cuando este tratamiento no es eficaz, se suele recurrir a combinaciones que ya incluyen un fármaco que no es propiamente un citostático, sino un anticuerpo monoclonal dirigido contra antígenos presentes en la célula leucémica. Si los tratamientos de segunda línea fracasan, puede recurrirse a otras posibilidades que cuentan con una menor experiencia, algunas de las cuales se encuentran todavía en la fase de ensayo clínico.

Muchos de los nuevos fármacos empleados en el tratamiento de enfermedades hematológicas son compuestos cuya farmacodinámica se basa en multitud de estudios moleculares previos que han ido desentrañando los mecanismos íntimos que inducen a una célula determinada a proliferar y a resistirse a los mecanismos naturales de muerte celular para acabar convirtiéndose en un tumor. El descubrimiento de proteínas que actúan como desencadenantes del desarrollo tumoral ha permitido también diseñar fármacos cuya diana son, precisamente, estas proteínas. Es decir, poco a poco se va pasando de la destrucción celular masiva (los citostáticos convencionales) a la más selectiva, dirigida a las células diana. Uno de estos nuevos fármacos es idelalisib, una molécula que inhibe una cinasa implicada en la amplificación de las señales biológicas que acaban generando esta leucemia.

Cuando la resistencia a dos o más líneas de tratamiento de este tipo de leucemia afecta a pacientes de edad avanzada, con comorbilidad o toxicidad aún presentes debidas a los citostáticos empleados en quimioterapias anteriores, las limitaciones terapéuticas son numerosas, ya que puede ser arriesgado someter a este tipo de pacientes a otros tratamientos que quizá sólo agraven su estado general, ya precario. Por esta razón se ensayan formas de terapia que incluyan moléculas potencialmente poco tóxicas, o menos tóxicas que las habituales.Recientemente se han publicado, en The New England Journal of Medicine, los resultados obtenidos en uno de estos ensayos con la combinación de un producto conocido, rituximab, un anticuerpo monoclonal contra antígenos B de la célula leucémica, y un placebo o idelalisib, el inhibidor de la cinasa PI3Kδ. El grupo de pacientes, 222 en total, recibió de forma aleatorizada una de estas dos combinaciones: rituximab y placebo o rituximab e idelalisib. El objetivo era comprobar si idelalisib suponía una ventaja en cuanto a la supervivencia global, el intervalo libre de progresión de la enfermedad y la reducción del tamaño de los ganglios linfáticos. La edad media de estos pacientes era de 71 años, la mitad o más tenían signos pronósticos adversos y el tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico era de 9 años.

La eficacia del tratamiento se valoró en primer lugar por la supervivencia libre de progresión de la enfermedad: a las 24 semanas del tratamiento, el 93% de los pacientes que habían recibido el inhibidor de la cinasa PI3Kδ idelalisib no habían progresado, frente a un 46% de quienes habían recibido placebo. Además, la repuesta a idelalisib fue también favorable en los pacientes con alteraciones citogenéticas o moleculares de mal pronóstico. A los 12 meses del tratamiento, la supervivencia global era también superior en los pacientes tratados con idelalisib en comparación con los que habían recibido placebo (siempre más rituximab). Y finalmente, cuando se dispuso de pruebas de imagen para valorarlo, se constató también que el tamaño de las adenopatías había disminuido más en los pacientes tratados con idelalisib. El perfil de toxicidad de idelalisib es tolerable, y consiste sobre todo en pirexia, astenia y diarrea; un 8% de los pacientes que lo recibieron tuvieron que abandonarlo, aunque hasta un 11% de los pacientes del grupo control tuvieron que salir del ensayo por problemas de toxicidad.

En definitiva, idelalisib se configura como una alternativa que valorar en aquellos pacientes que sufren una recaída de una leucemia linfática crónica y que son malos candidatos para recibir tratamientos quimioterápicos más convencionales. Quedan muchos interrogantes abiertos, como el perfil tóxico del fármaco a largo plazo y su probable papel como terapia de primera línea, por lo que es seguro que esta historia continuará.

Furman RF, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. 2014; 370: 997-1.007.

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