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Con motivo del Día Mundial contra el Alzheimer la Fundación Reina Sofía y la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (Fundación CIEN), organismo dependiente del Ministerio de Economía y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III, han organizado el VIII Simposio Internacional «Avances en la enfermedad de Alzheimer». Este encuentro, en el que también colaboran la Comunidad y el Ayuntamiento de Madrid, reunirá a algunos de los expertos e investigadores más relevantes del panorama nacional e internacional con el objetivo de dar a conocer las líneas de investigación abiertas y actualizar los avances y nuevos conocimientos logrados en torno a esta patología neurodegenerativa.

Actualmente en España existen, aproximadamente, 430.000 pacientes diagnosticados de la enfermedad de Alzheimer, según estimaciones realizadas por el equipo que coordina Jesús de Pedro, del Centro Nacional de Epidemiología, mientras que cerca de 610.000 personas padecen algún tipo de demencia. Esto convierte la EA en el principal tipo de demencia por índice de prevalencia.

El progresivo envejecimiento de la población que están experimentado las sociedades occidentales, especialmente significativo en nuestro país, hace que las previsiones de los expertos apunten a que el número de casos diagnosticados de EA en el mundo aumenten en torno al 75% en los próximos 25 años si la tendencia actual se mantiene. De ser así, se situaría como la enfermedad del siglo XXI y uno de los principales retos biomédicos para los investigadores.

La enfermedad de Alzheimer suele presentarse a partir de los 65 años y la proporción de afectados suele incrementarse progresivamente con la edad. De este modo, según datos de la Alzheimer's Association, el 10% de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad y la proporción se incrementa hasta el 30% en el caso de los individuos mayores de 85 años.

Avanzar en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) se ha convertido en uno de los principales retos para la comunidad científica. En este sentido, la colaboración público-privada en el ámbito de la investigación resulta clave para buscar nuevas alternativas que, a medio y largo plazo, puedan contribuir a minimizar el impacto social, económico y sanitario ocasionado por estas enfermedades, que crece exponencialmente a medida que las sociedades envejecen.

Profundizar en el origen de la enfermedad, la búsqueda de biomarcadores que permitan un diagnóstico pre-clínico de la patología, ampliar el conocimiento de las causas que producen las lesiones y las alteraciones características de esta enfermedad, el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas que mejoren la calidad de vida de los pacientes y ralenticen la evolución de la enfermedad y la implementación de mejoras en la atención de pacientes y familiares en los centros, son algunas de las líneas de investigación más activas que serán presentadas en el encuentro.

«Parece evidente que las alteraciones patológicas en el cerebro se inician décadas antes que las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Además, en la forma esporádica de la EA, el efecto de los factores de riesgo y protectores pueden comenzar a edades muy tempranas. Por ambos motivos, actualmente los esfuerzos se centran en conseguir marcadores diagnósticos preclínicos precisos y eficientes y en conseguir tratamientos protectores para individuos en riesgo», afirma Pablo Martínez Martín, coordinador clínico del simposio y director científico de la Unidad de Investigación del Proyecto Alzheimer, creada por la Fundación Reina Sofía y gestionada por la Fundación CIEN.

El Simposio ha contado también con la colaboración de asociaciones de familiares de enfermos, concretamente la Confederación de Asociaciones de Familiares de Enfermos de Alzheimer (Ceafa) y de la asociación nacional AFALContigo. También ha contado con la participación de Laboratorios Ferrer

En el simposio se han llevado a caso 11 sesiones informativas en las que se dan a conocer algunas de las líneas de investigación, tanto en el ámbito básico como en el clínico, que actualmente se encuentran en desarrollo:

La modulación farmacológica del sodio mitocondrial

El objetivo de este proyecto, desarrollado durante los últimos tres años, ha sido triple: comprobar el potencial neuroprotector del intercambiador sodio/calcio mitocondrial frente al calcio; diseñar y sintetizar nuevos derivados de compuestos como las benzotiazepinas que permitan mitigar la oxidación que provoca en las neuronas vulnerables el calcio mitocondrial y, por lo tanto, las pueda rescatar de la muerte; y, como consecuencia de este proceso, han encontrado un efecto neuroprotector sinérgico al combinar concentraciones de la melatonina antioxidante y la galantamina. Así, se ha comenzado a diseñar y sintetizar un compuesto basado en estos tres aspectos que permitiera estabilizar el ciclo del calcio y la producción de radicales libres y, por tanto, retardar la progresión de la Enfermedad de Alzheimer.

Biomarcadores

Este estudio se centra en el análisis de los biomarcadores conocidos de la Enfermedad de Alzheimer y plantea un debate sobre la efectividad de los procesos de descubrimiento, desarrollo, validación de los diferentes marcadores obtenidos con las diferentes técnicas disponibles en el caso de la Enfermedad de Alzheimer esporádica. Además, plantea la necesidad de considerar la posibilidad futura de tener en cuenta los sistemas biológicos como complemento al sistema de redes neuronales. El sistema biológico representa un modelo de investigación más integrado que analiza la interacción de las biomoléculas con células y organismos.

El trabajo plantea además la premisa de que la falta de integración de tecnologías avanzadas y de biomarcadores adolece en una falta de madurez en diferentes campos de la investigación traslacional y se convierte es un límite para el desarrollo y la aprobación de tratamientos eficaces para la prevención del Alzheimer.

Proyecto Alzheimer 3π

El presente proyecto se centra principalmente en el estudio del cerebro de pacientes con EA. El término 3π (3pi) se refiere a los tres pilares en los que se apoya la investigación que se llevará a cabo de forma conjunta: Circuitos (gen, molécula, estructura, sinapsis, función), Cognición (estudios funcionales de neuroimagen, electroencefalografía y magnetoencefalografía; estudios cognitivos utilizando la tecnología 3D que ofrece la cueva de realidad virtual; estudios neurológicos, psiquiátricos y psicológicos) y Computación (banco de datos, análisis de datos, optimización, visualización, simulación). El principal objetivo del Alzheimer 3π es la creación de mapas microscópicos del cerebro completo de pacientes con EA que se integrarán con información detallada sobre los aspectos clínicos, genéticos, moleculares, funcionales y patológicos asociados a esta enfermedad. En definitiva, se pretende crear un vademécum digital del cerebro que permita analizar la enfermedad de forma global a partir de esta información multidisciplinar.

Genes relacionados con la fosforilación de la proteína TAU

La Enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica o de inicio tardío es una enfermedad etiológicamente compleja, habiéndose estimado que la susceptibilidad individual a padecerla depende hasta en un 80% de factores genéticos.

El objetivo fundamental de este proyecto ha sido analizar la variabilidad génica de la vía metabólica de la fosforilación de Tau y su influencia sobre el riesgo de desarrollar la EA en la población española. Para ello se han estudiado 115 polimorfismos de 26 genes de kinasas y fosfatasas. La población de estudio ha estado formada por 720 pacientes con EA y 670 controles, y procede de las comunidades autónomas de Cantabria y Madrid (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y Unidad Investigación del Proyecto Alzheimer-Fundación CIEN).

Entre los resultados más significativos, destaca el análisis de un Genetic Risk Score para la vía de la fosforilación de la proteína TAU y su influencia en el riesgo de desarrollar EA.

Neurogénesis

Uno de los primeros síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro de la memoria episódica. A corto plazo, la memoria episódica se ha situado, en mamíferos, en la región del hipocampo. En un componente de esta región, el giro dentado, existe la neurogénesis y la neurogénesis podría desempeñar un papel en la formación de nuevos recuerdos. Por otro lado, la degeneración de esa región, que puede producirse en la enfermedad de Alzheimer puede ser la causa de deterioro de la memoria. Para probar esta hipótesis, se han utilizado un ratón modelo de ratón transgénico condicional que muestra la degeneración en la circunvolución dentada y una neurogénesis aberrante. Este ratón también muestra deterioro de la memoria.

En un análisis adicional, una comparación entre las neuronas circunvolución dentada de este modelo de ratón con los de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha indicaron una similitud entre las dos muestras.

Deterioro en la movilidad, ¿un posible marcador?

El estudio, realizado en la población residente en el Centro Alzheimer de la Fundación Reina Sofía con la colaboración del Departamento de Fisioterapia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia, se ha aplicado en pacientes en diferentes etapas, desde un deterioro cognitivo leve, una demencia o con Enfermedad de Alzheimer, basándose en diferentes escalas en función del objetivo a analizar.

Entre las principales conclusiones del estudio destacan: la asociación entre la movilidad y y la marcha con el deterioro y el envejecimiento; la existencia de una correlación entre el estado cognitivo y la marcha; apraxia en los miembros superiores, afectados por la edad pero muy relacionado con el estado cognitivo.

Calpaína y truncamiento de GSK-3

La desregulación de la actividad del glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) se cree que juega un papel fundamental en la patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer. La actividad de GSK-3 está regulada por la fosforilización y mediante la interacción con proteínas vinculantes.

Un aspecto importante del trabajo ha sido demostrar si el truncamiento de GSK-3 con calpaína está implicado en trastornos crónicos del Sistema Nervioso Central como la Enfermedad de Alzheimer. Según lo analizado en muestras de cerebro, la calpaína está implicada en la proteólisis posmortem y los investigadores han comprobado si GSK-3 está truncado en dichas muestras. Parece que la calpaína podría estar involucrada en la generación posmortem de fragmentos proteolíticos de GSK-3, aunque ese proceso no tiene lugar durante las primeras horas tras el fallecimiento. Así, teniendo en cuenta que la memantina es un receptor de N-metil-D-aspártico, y éste permite reducir los niveles de GSK-3 hasta en un 75%, podría concluirse el papel protector de la memantina en la Enfermedad de Alzheimer.

Calidad de vida de pacientes institucionalizados

El objetivo de este proyecto de investigación, financiado por la Fundación CIEN, fue evaluar la calidad de vida de las personas mayores que viven en un centro de atención residencial, así como analizar sus factores asociados.

El estudio incluyó a 525 personas que viven en 14 residencias de ancianos en 10 provincias de España, con una reevaluación en 274 pacientes a los 19 meses de la inicial. La edad media de la muestra fue 85,6 años, con una media de 3,6 años viviendo en una residencia, 63,9% diagnosticados de Enfermedad de Alzheimer, y 61,5% con demencia severa.

Las conclusiones que ofrece este estudio, entre las que figuran la importancia de promover actividades de ocio, el control y el tratamiento de enfermedades crónicas o el desarrollo de intervenciones para reducir los síntomas depresivos y aumentar la capacidad funcional, se plantean algunas pautas que pueden ayudar a mantener, o incluso mejorar, la calidad de vida de las personas mayores institucionalizadas con demencia.

Proteína DREAM, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down

La homeostasis intracelular desregulada de Ca2+ esconde una disfunción sináptica y es común en los procesos neurodegenerativos. DREAM/calsenilin/ KChIP-3 es una proteína vinculada a Ca2+ con funciones específicas en diferentes compartimentos subcelulares. En el núcleo, la forma libre de DREAM en Ca2+ se une a las secuencias de DRE en el ADN y controla la expresión de varios genes relacionados con la homeostasis de Ca2 +, la excitabilidad neuronal y la supervivencia neuronal. Las mutaciones de DREAM son incapaces de responder a Ca2+ y/o a CAMP interferirán en la regulación genética que conduce a cambios en la fisiología de las sinapsis que pueden ser determinantes para o predisponen al daño neuronal y la muerte.

En el estudio, los investigadores han utilizado ratones transgénicos que sobreexpresan mutaciones dominantes activas de DREAM, es decir, poco sensibles a Ca2 +, y ratonescon deficiencia de la proteína DREAM para evaluar su papel en el comienzo del deterioro cognitivo y el proceso neurodegenerativo en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer (EA). Además, han probado fármacos capaces de unirse a DREAM para investigar su efecto sobre el inicio y la progresión de la disfunción cognitiva en el modelo de ratón de AD J20.

Proteína PrPC

Las especies oligoméricas de Aß son reconocidas como mediadores potenciales de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. Entre los distintos escenarios propuestos, la protéina priónica (PrPc) ha sido descrita como un receptor de superficie celular que participa en la cascada tóxica alterando las funciones cognitivas. En estos estudios, la superficie de la célula vinculada a PrPc ha reconocido a oligómeros de Aβ a través de las regiones 95 a 110., sugiriendo que la interferencia con esta interacción puede representar una opción terapéutica para la enfermedad de Alzheimer.

Mediante una muestra de corteza cerebral, del hipocampo y del cerebelo, a partir de 4 controles y 8 casos de enfermedad de Alzheimer proporcionados por Alberto Rábano, del BT-CIEN, el análisis de inmunotransferencia cuantitativa con un panel de anticuerpos anti-PrP mostró que la enfermedad de Alzheimer se caracteriza principalmente por la disminución significativa de los niveles de FL en el cerebelo, a pesar de ser considerada una región afectada, y un procesamiento alterado de PrP tanto en la corteza cerebral como en el hipocampo, confirmando la presencia de formas vinculadas de oligómeros Aß

Para probar si los fragmentos de PrP podrían ser utilizados como inhibidores farmacológicos, los investigadores generaron proteínas recombinantes -23-90 (N2) y 23-110 (N1)- a partir de fragmentos de PrP. Ambos fragmentos inhiben la fibrilación Aß pero sorprendentemente muestran una fuerte actividad lítica de la membrana en contra de otros modelos de membrana que impiden su uso potencial.

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«Iniciativas como la que presenta hoy Esteve son pioneras en nuestro país y contribuirán a construir el atlas científico de Cataluña de las próximas décadas». Así se expresaba ayer el presidente de la Generalitat de Cataluña, Artur Mas, en el acto inaugural del nuevo Centro de Descubrimiento de Fármacos de Esteve, ubicado en el Parc Científic de Barcelona (PCB), donde el laboratorio dispondrá de 2.440 m2, un equipo de 92 personas y la más avanzada infraestructura y tecnología para desarrollar su actividad investigadora y trabajar en el descubrimiento de nuevos medicamentos.

Artur Mas aprovechó su presencia en el acto para destacar la importancia de que la Universidad y las empresas hablen un lenguaje común y en este sentido recordó el importante tejido industrial farmacéutico y universitario de Cataluña, que «a pesar del contexto de crisis ha sido capaz de registrar más de 20.000 patentes en los últimos 14 años». No dejó de mencionar, asimismo, el papel que desempeñan familias como la de los Esteve, que ya han alcanzado la séptima generación y acumulan una historia de más de 200 años.

Poco antes, Antoni Esteve, presidente de Esteve, había explicado que «nuestra presencia en el Parc Científic de Barcelona es un hito para Esteve, un espacio donde la academia, las empresas y la sociedad, confluyen para fomentar e impulsar la innovación y la cultura científica. La investigación, el desarrollo y la innovación son un reto y, a la vez, la única vía de futuro para España».

A Artur Mas y a Antoni Esteve les acompañaron en la presentación del nuevo centro, Xavier Trias, alcalde de Barcelona; Dídac Ramírez, rector de la Universidad de Barcelona; Salvador Maluquer, director general del Parc Científic de Barcelona; Andreu Mas-Colell, conseller d'Economia i Coneixement, y Boi Ruiz, conseller de Salut, así como la directora general de Competitivad, María Luisa Poncela, y Agustín Rivero, director general de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de la Salud (SNS) y Farmacia del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Además de los representantes institucionales, acudieron al acto un amplio número de personalidades del ámbito científico, académico y empresarial.

Competencias clave en investigación

El área de I+D de Esteve está formada por un total de 350 colaboradores –un 13% de su plantilla en todo el mundo– especializados en distintas fases del proceso de investigación de un nuevo medicamento. En esta nueva sede en el PCB se ubicarán todas sus unidades de competencias clave para el descubrimiento de fármacos y desarrollo preclínico (incluyendo química médica, farmacología, farmacocinética, metabolismo, toxicología, modelización molecular y gestión del conocimiento); es decir, aquéllas implicadas en la obtención de nuevos medicamentos para la solución de problemas médicos no resueltos de elevado impacto social, que aporten ventajas terapéuticas y mejoren la calidad de vida de los pacientes.

La decisión del traslado de parte del equipo de I+D al PCB ha tenido en consideración diferentes factores, entre los que destacan las excelentes condiciones de la infraestructura del PCB, las ventajas de trabajar en un entorno científico-técnico de alto nivel y la presencia, en un espacio común, de académicos, investigadores, jóvenes con talento y grupos de emprendedores, interactuando en un ecosistema de innovación potente. «El Parc Científic tiene una capacidad de generar conocimiento única que queremos aprovechar para mejorar nuestra eficiencia y productividad en el proceso de I+D, con el fin último de aportar nuevos medicamentos para necesidades médicas no cubiertas», apuntó Carlos Plata, director científico de Esteve.

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Del 19 al 21 de septiembre, Eli Lilly and Company estará apoyando y fomentando el desarrollo de la innovación en BioSpain 2012, encuentro de referencia internacional sobre biotecnología que se celebra en Bilbao y que reúne a las principales empresas y profesionales del sector. Durante estos días, Lilly dará a conocer el programa Open Innovation Drug Discover. OIDD, una plataforma que la compañía lanzó para facilitar la colaboración entre centros de investigación y Lilly, con el objetivo de identificar moléculas innovadoras con potencial terapéutico. Esta plataforma promueve la investigación biomédica y establece relaciones entre los centros de desarrollo, universidades y programas de innovación que Lilly desarrolla a nivel global.

Como ejemplo de proyectos que han sido impulsados a través de esta plataforma se encuentra el acuerdo que Lilly firmó con la Universidad de Valencia para investigar la síntesis y potencial terapéutico de nuevas moléculas diseñadas por la compañía, una confirmación del potencial que la investigación pública tiene para contribuir a la creación de valor que puede fortalecer a la industria biotecnológica española.

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